ACE inhibítory pri obličkovej insuficiencii môžu zhoršiť priebeh ochorenia covid-19

Autor: Martin Donoval | 2.5.2020 o 18:32 | (upravené 13.5.2020 o 12:39) Karma článku: 2,85 | Prečítané:  633x

ACE inbibítory a sartany sú dnes v mnohých prípadoch nezastupiteľné lieky s mnohými benefitmi. Chem však ukázať že pri ich predpisovaní (nielen) v dnešnej koronavírusovej pandémii je na mieste opatrnosť.

Poznámka: Keďže ide o náročnú problematiku, v tomto článku sa určite nájdu isté nepresnosti a taktiež mnohé uvádzané údaje a štúdie nie sú ideálne a navzájom dobre porovnateľné. Dnes sa publikuje obrovské množstvo často aj čiastkových, nepresných a zavádzajúcich štúdií v rôznych aj hodnoverných zdrojoch/inštitúciách a preto k nim treba pristupovať obozretne.

Aj keď tento článok neprináša jasný dôkaz o nebezpečenstve užívania ACE inhibítorov (najmä pri dlhodobom užívaní) pri infekcii SARS-CoV-2, dodnes neexistuje relevantný dôkaz že to tak nie je. Na druhej strane, aj keď sa ukáže že takéto lieky pri covid-19 pomáhajú, alebo škodia (štatisticky), vždy sú tu pacienti, ktorým pri rôznych kombináciách liekov a ochorení môžu ACE inhibítory pomôcť, ale aj ublížiť (napr. s obmedzenou funkciou obličiek).

 

Úvod

Udalosti v Číne okolo infekcie nového koronavírusu som sledoval podrobne už od začiatku. Dnes je už zrejmé, že Čína tajila dôležité skutočnosti o tomto víruse (s oneskorením minimálne 6 týždňov). Odmietala pustiť na svoje územie odborníkov z WHO, ktorí by situáciu nezávisle preskúmali a polícia v Číne vypočúvala lekárov a vedcov, ktorí upozorňovali na nebezpečenstvo tohto vírusu.

Navyše čísla o počte nakazených a mŕtvych, ktoré oficiálne zverejnili a zverejňujú, sú stále viac spochybňované. Čína v reportovaní počtu nakazených a mŕtvych vyzerá smiešne ešte aj v porovnaní s malým 11 miliónovým Belgickom. [1] Vysoké čísla smrtnosti v Belgicku sú však spôsobené aj tým, že veľká časť započítaných úmrtí nemala Covid-19 potvrdené testami a vychádzalo sa z najpravdepodobnejšej príčiny úmrtia, ktorú uviedol lekár.

Aj samotné WHO však konalo oneskorene a ich vyhlásenia boli často zmätočné. Napríklad odporúčanie nenosiť rúška, tvrdenia o malej infekčnosti choroby, nemožnosti prenostu z človeka na človeka a neskoré vyhlásenie celosvetovej pandémie. Ich Twitter, Viber a tlačové konferencie som prestal sledovať. Správy a postery o tom ako sa napríklad Lady Gaga a iné celebrity zapájajú do iniciatívy #StayAtHome nepovažujem za prínosné. Americká organizácia CDC (Center for Disease Control and Prevention) spolu s nezávislými investigatívnymi čínskymi novinármi z NDT uviedli, že čísla, ktoré uvádza Čína sú absolútne podhodnotené. Približne 10 až 20 násobne [5], [6]. NDT je čínska spravodajská organizácia so sídlom v New Yorku, financovaná najmä ľuďmi z Falung Gong, ktorí sú v Číne prenasledovaní a posielaní do prevýchovných koncentračných táborov a neraz aj zabíjaní.

Objavili sa tiež obvinenia že sú pod značným vplyvom Číny napriek tomu, že Čína nie je najväčším finančným prispievateľom do tejto organizácie. WHO považujem za prínosnú organizáciu, ale pri pandémii koronavírusu zlyhali. Taiwan bola prvá krajina, ktorá upozornila WHO už koncom decembra, že vírus je prenosný z človeka na človeka a prakticky uzavrela hranice s Čínou. Tieto slová však boli ignorované. Čína a WHO priznali že vírus je prenosný medzi ľuďmi asi až 20. januára. Čína sa už dávnejšie postarala o to aby bol Taiwan vylúčený z WHO aj UN (United Nations, resp. OSN). Taiwan je nezávislá demokratická krajina, ale Čína ho považuje za svoje územie a snaží sa o čo najväčší politicko-ekonomický vplyv, podobne ako v Hong Kongu.

Každopádne WHO si vážim a v minulosti už odviedli mnoho dobrej práce, no “dobré“ vzťahy prezidenta WHO s čínskymi predstaviteľmi a vplyv Číny však zrejme bude znamenať že svet v najbližších rokoch zaplatí veľkú daň.

 

Potenciálne riziko ACE1 inhibítorov a sartanov (blokátorov AT1 receptorov)

Smrtnosť ochorenia Covid-19 je v európskych krajinách vysoká a to najmä u starších ľudí s kardiovaskulárnymi ochoreniami a diabetom. Podľa vybraných štúdií je najviac súvisiacich komorbidít pri úmrtí na covid-19 približne takéto: vysoký krvný tlak (20-30%), diabetes (10-25%), cerebrovaskulárne ochorenia/ochorenia ciev v mozgu (2-22%), ochorenie koronárnych tepien (6%), ochorenie srdca (16%) a ochorenie pľúc (2%). [2], [3], [13]

Podľa talianskej štúdie je najviac komorbidít hypertenzia (73,8%), diabetes (33,9%), ischemická choroba srdca (30,1%), fibriácia predsiene srdca (22%), rakovina (19,5%), chronické zlyhávanie obličiek (20,2%), chronická obštrukčná choroba pľúc (13,7%), infarkt (11,2%), chronická choroba pečene (3,7%), demencia (11,9%). [10],[11]

Je zaujímavé, že najrizikovejší sú ľudia s vysokým krvným tlakom, ochorením ciev a diabetom a nie s ochoreniami pľúc, srdca a obličiek (kde je najviac receptorov ACE2 kam sa viaže vírus). Aj keď generalizovať na základe malých neočistených rôznorodých vzoriek dát nie je presné a hypertenzia je v podstate najčastejšie ochorenie vôbec. Taktiež ľudia s diabetom majú všeobecne zhoršenú imunitu a sú náchylnejší aj na chrípkové ochorenia.

Väčšina úmrtí (až 87% v Taliansku) je u ľudí nad 70 rokov. Taliani často hovoria, že mnohí ľudia nezomrú kvôli vírusu, ale zomrú s vírusom.

 

Keď sa objavili prvé informácie s podozrením, že ACE inhibítory môžu mať vplyv na priebeh ochorenia Covid-19, takmer okamžite sa objavili články a odporúčania tieto lieky nevysadiť, pretože neexistujú žiadne dôkazy a ich vynechanie môže byť nebezpečné.

Európska kardiologická spoločnosť (ESC European Society of Cardiology) vydala stanovisko, kde varovala aby ľudia neprestávali užívať tieto lieky, pretože neexistuje žiadny relevantný dôkaz.

Niektorí slovenskí kardiológovia sa tiež pridali na stranu ESC bez relevantných dôkazov. Teórie o negatívnom vplyve niektorí považujú za konšpiračné. V podobnom duchu sa vyjadril aj náš hlavný odborník MZ SR pre kardiológiu, ktorého si ale každopádne vážim.

Dodnes sú takmer všetky články v Európe k tejto téme mimoriadne opatrné, resp. smerujú k radám tieto lieky nevysadiť. O niečo opatrnejšie sa k tomu stavajú lekári v Austrálii a v USA.

S ohľadom na históriu zatajovania, prílišnej opatrnosti a dezinformácií ohľadom koronavírusu, považujem už mnohé takéto ďalšie odporúčania za nedôveryhodné a povedal by som, že pre pacientov užívajúcich viaceré lieky aj za nebezpečné.

 

Najviac úmrtí na covid-19 je medzi ľuďmi s hypertenziou a diabetom. Práve pri hypertenzii a najmä pri hypertenzii v kombinácii s diabetom, alebo často aj pri diabete bez hypertenzie sú ACE inhibítory prvou voľbou vo väčšine krajín sveta.

Na rozdiel od Európy sa lekári v USA a Austrálii postavili k problematike užívania ACE inhibítorov a sartanov pri diagnóze covid-19 opatrnejšie a predvídavejšie.

Na to aby sa zistilo, či užívanie ACE inhibítorov alebo sartanov (označované ako ARB – Angiotensin Receptor Blockers) zhoršuje, alebo zlepšuje priebeh SARS-COV-2 sú potrebné ďalšie štúdie, ktoré momentálne prebiehajú (napr. [10] – tretí odsek, [15] ).

Mechanizmus účinku ACE inhibítorov a sartanov je pomerne zložitý. Z jednoduchej analýzy by sa dalo vyvodiť, že pre spomalenie šírenia vírusu môžu byť dokonca prospešné a niektoré štúdie v ich prospech naozaj hovoria. Aj keď viac pozitívnych štúdií je v prospech modernejších sartanov.

Zo skúseností ale viem, že v medícine a biochémii je veľa teoretických predpokladov v skutočnosti naopak ako sa na prvý pohľad zdá.

Napíšem zjednodušený mechanizmus pôsobenia ACE inhibítorov a ARB (sartanov).  Viac si môžete preštudovať v zdrojoch [8], [9],[12]

Tu je zjednodušená schéma renín angiotenzínového systému v ľudskom tele a ovplyvňovania/blokácie jednotlivých krokov týmito liekmi.

  1. Angiotenzinogén je konvertovaný renínom na angiotenzín I.
  2. Angiotenzín I je skonvertovaný enzýmom ACE1 na angiotenzín II.
  3. Angiotenzín II je agonista receptorov AT1 a AT2.
  4. Angiotenzín I je tiež skonvertovaný ACE2 na angiotenzín(1-9)
  5. Angiotenzín II je tiež skonvertovaný ACE2 na angiotenzín(1-7)
  6. Angiotenzín(1-9) je skonvertovaný ACE1  na angiotenzín(1-7)
  7. ACE1 inhibítory (na liečbu vysokého tlaku) inhibitujú (spomaľujú) konverziu angiotenzínu I na angiotenzín II a angiotenzín(1-9) na angiotenzín(1-7).Existujú aj inhibítory ACE2, ale zatiaľ nie sú voľne dostupné na trhu.
  8. Angiotenzín(1-7) je antagonista AT1 receptorov a agonista MAS-1 receptorov.
  9. Blokátory AT1 receptorov (ARB, resp. sartany na liečbu vysokého tlaku) blokujú účinok angiotenzínu II a angioteníznu(1-7) na AT1 receptoroch.

 

ACE1 inhibítory zvyšujú koncentráciu cirkulujúceho angiotenzínu I, ktorý môže byť skonvertovaný na angiotenzín(1-9). Avšak blokujú konverziu angioteníznu(1-9) na angiotenzín(1-7).

Zvýšené množstvo angiotenzínu I kvôli inhibícii ACE1 vedie k up-regulácii (zvýšeniu) ACE2, ale aj AT1 receptorov. Pri experimentoch na zvieratách ACE1 inhibítory aj sartany (ARB) zvýšili aktivitu ACE2 v srdci a obličkách. [8], [12]

Alternatívnymi enzymatickými cestami (chymase pathway) sa vytvára aj napriek blokácii ACE1 inhibítormi isté množstvo angiotenzínu II a z toho následne za pomoci ACE2 – angiotenzín(1-7). Ten má naopak (oproti angiotenzínu II), vazodilatačné a protizápalové účinky (čiastočne mediované inhibíciou COX-2 syntézy)  a vyvažuje (nežiadúce) účinky angioteníznu II.

Angiotenzín II účinkuje vazokonstrikčne a prozápalovo (snažíme sa ho potlačiť) a je mediovaný receptormi typu I (AT1).

ACE inhibitory môžu mať okrem pozitívnych účinkov aj rôzne vedľajšie účinky, napríklad hromadenie renínu (najmä u ľudí so stenózou obličiek o ktorej nemusia vedieť) a hromadenie bradykinínu (môže spôsobovať kašeľ, je prozápalový, vazokonstrikčný).

  • Vírus SARS-CoV-2 preniká do ľudských buniek cez S proteín, na ktorý sa viaže ACE2, prítomný najmä na membránach buniek v pľúcach, srdci, obličkách, tráviacom ústrojenstve a mužských semeníkoch.
  • Je zaujímavé, že deti a mladí sú postihovaní oveľa menej – viac ako 100x menej. Jedným z vysvetlení môže byť že sa im tvorí viac (dobrého) angiotenzínu(1-7).
  • Taktiež deti a mladí ľudia majú vyššiu aktivitu ACE2 (expresiu ACE2) na bunkových membránach, čo môže viesť k vyššej koncentrácii ACE2 v krvi. Ten sa môže viazať na S proteín vírusov a následne je schopnosť vírusu naviazať sa na membránový ACE2 receptor v konkrétnej bunke orgánu obmedzená. Existujú teórie a štúdie, že ACE1 inhobítory a sartany môžu čiastočne simulovať v organizme procesy ohľadom ACE2 ako pri mladých ľuďoch a tým zlepšiť priebeh infekcie. No objavili sa aj protichodné štúdie, ktoré hovoria v neprospech ACE inhibítorov. ( [13] – kapitola 3.5 a,b).
  • Muži sú postihovaní viac ako ženy (niekedy až dvojnásobne).
  • Zvýšená expresia ACE2 nemusí znamenať že vírusy sa dostanú vo väčšom množstve do buniek, pretože S proteín vírusu, okrem väzby na ACE2 v membráne bunky potrebuje aj serínovú proteázu TMPRSS2. Existuje látka - inhibítor TMPRSS2 s názvom Camostat mesylate, ktorý by mohol inhibovať vstup SARS-CoV-2 a tým teoreticky zabrániť šíreniu vírusu. [13]
  • Objavili sa informácie že ACE inhibítory potláčajú syntézu TNF-alpha, IL-1, IL-6 (interleukín – 1 a 6). Tieto cytokíny sa zúčastňujú regulácie imunitného systému a zápalovej odpovede pri vírusoch. Presný mechanizmus (a vzájomná interferencia) nie je úplne známy. Zdroj [10],[16]
  • Zamyslieť by sa bolo potrebné aj nad tým, že ACE inhibítory sú niekedy predpisované aj normotenzným pacientom s diabetom pre ich antioxidačné vlastnosti na ochranu orgánov ( obličiek, srdca, pľúc, nervovej sústavy). U diabetikov by sa mala kontrolovať hladina albumínu v moči. Jeho zvýšená hodnota môže znamenať poškodenie obliečiek (diabetická nefropatia), ale aj iných orgánov (pečeň, pľúca). Pri diagnostike albuminúrie sa zisťuje hodnota albumínu a kreatinínu.

Je známe, že ACE inhibitory znižujú renálny tlak a tým aj glomerulárnu filtráciu obličiek a paradoxne tak môžu pacientovi v niektorých prípadoch ublížiť a spôsobiť akútne zlyhanie obličiek, ktoré sú často oslabené samotným vírusom.

ACE inhibítory by nemali užívať pacienti so zúženými renálmini artériami, stenózou, alebo s akcesórnymi (viacnásobnými a zúženými) renálnymi artériami, ale sú aj iné kontraindikácie. Navyše čo funguje u mladších pacientov, nemusí fungovať u geriatrických.

Obmedzenie soli v kombinácii s často predpisovanými diuretikami môže znížiť filtráciu ešte oveľa viac. Môže dochádzať k nadmernej strate bielkovín (proteínúrii) a vyplavovaniu albumínu.

Ak je vylučovanie albumínu v moči vyššie, hovoríme o (mikro)albuminúrii.

Diagnostika (mikro)albuminúrie na základe zvýšeného albumínu u mužov a žien môže byť tiež jednou z časti odpovedí prečo je viac úmrtí u mužov. Hraničná hodnota albumínu(laboratórna hodnota) je pri testoch u mužov omnoho vyššia ako u žien. Rozdiel je zrejme v metabolizme a väčšej svalovej hmote u mužov.

  • Up-regulácia ACE2 bola zistená okrem ACE1 inhibítorov aj pri ibuproféne na experimentoch so zvieratami. Nie je jednoznačne jasné či a za akých podmienok je samotná up-regulácia ACE2 prínosná, alebo nie.

Existuje teória, že u pacientov dlhodobo užívajúcich ACE inhibítory / sartany môžu za istých podmienok (resp. vždy ale v obmedzenom množstve) pôsobiť pozitívne na priebeh infekcie SARS-CoV-2  napríklad zvýšením cirkulujúceho ACE2, ktorý sa naviaže na vírus a zamedzí mu ďalšiu väzbu na ACE2 na bunke, ktorú by inak napadol.

 

Pri ACE1 inhibítoroch sa predpokladá up-regulácia ACE2 ale aj receptorov AT1.

Ďalšia teória hovorí o tom že keď sa na ACE2 na povrchu buniek viaže vírus, zníži tak aktivitu ACE2 a doterajšia rovnováha sa posúva smerom k receptorom AT1. To môže teoreticky spôsobiť pulmonárnu vazokonstrikciu, zápal a poškodenie pľúc. [9]

Z tohto pohľadu by bolo lepšie nahradiť ACE inhibítory blokátormi AT1 receptorov (ARB, sartanmi), ktoré majú podľa štúdií porovnateľný účinok.

Ak nejde o pacientov so srdcovým zlyhávaním, alebo vážnym a komplikovaným stavom, tak do momentu ukončenia štúdií o vplyve ACE inhibítorov a blokátorov AT1, by bolo vhodné u rizikových pacientov, v súčinnosti s lekárom nahradiť tieto lieky za iné, resp. kombináciu viacerých. Najmä blokátory kalciových kanálov, prípadne betablokátory. V mnohýh prípadoch by mohli byť vhodné aj moderné a možno trocha zabudnuté blokátory imidazolínových receptorov (rilmenidin, moxonidin).

 

 

Celá teória môže byť ale zložitejšia. Objavilo sa viacero protichodných štúdií, ktoré hovoria v neprospech, aj prospech ACE inhibítorov a sartanov. ( [13] – kapitola 3.5, [34] ) Mnohé z nich však boli robené iba na zvieratách, na ochorení SARS-CoV (pôvodný SARS), niektoré skúmali iba sartany, alebo často len na menších vzorkách a nie za úplne jasných podmienok. Uvediem tu niektoré novšie štúdie.

  • Pomerne pozitívna čínska štúdia bola publikovaná 17.4.2020 [14].

Association of Inpatient Use of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers with Mortality Among Patients With Hypertension Hospitalized With COVID-19

Skúmala mortalitu pacientov s hypertenziou a ochorenín covid-19. Medián veku bol 64 rokov. U jednej skupiny boli použité počas hospitalizácie pri liečbe ACE inhobítory / sartany, u druhej nie.

Zo vzorky 1128 pacientov, užívalo ACE inhibítory, alebo sartany 188 pacientov (16,6%) a 940 ich neužívalo (83,3%). Mortalita u pacientov, ktorí dostávali ACE inhobítory/sartany, bola 3,7% vs. 9,8%, ktorí dostávali inú liečbu.

Štúdia sa zdá byť dobre spracovaná, autori tvrdia že výsledky sú čo najviac očistené od iných vplyvov (komorbidít, pohlavia, užívaných liekov, napríklad skupina bez ACEi/ARB  mala predpisovanú menej antivirotickú a antilipidovú liečbu).

Autori v kapitole “limitations“ hovoria že nie je známe v akých dávkach lieky užívali a či to boli ACEi alebo sartany (ARB). Veľký vplyv môže mať aj užívanie a dávkovanie iných antihypertenzív v skupine non ACEi/ARB (napr. diuretiká) a taktiež možné väčšie rozdiely v jednotlivých nemocniciach z provincie Wuhan (rôzna kvalita nemocníc), alebo rasové a socio-ekonomické pomery.

Preskripcia ACE inhobítorov a sartanov v ázijských krajinách je nižšia ako v EU / USA a vidno to aj na vzorke z tejto štúdie. Je to najmä kvôli vyšším vedľajším účinkom na ázijské obyvateľstvo a menšiu účinnosť. Preferované sú často blokátory kalciových kanálov.

 

  • Anglická pozitívna analýza z dvoch anglických nemocníc publikovaná 11.4.2020 [25].

Treatment with ACE-inhibitors is associated with less severe disease with SARS-Covid-19 infection in a multi-site UK acute Hospital Trust

Z 205 sledovaných pacientov s hypertenziou, 52 zomrelo. Priemerný vek 63 rokov.

14% pacientov - 5 zo skupiny 37, ktorí užívali ACE inhibítory zomreli, alebo potrebovali intenzívnu starostlivosť

29% pacientov - 48 zo skupiny 168, ktorí neužívali ACE inhíbítory zomrelo.

Údaje by mali byť čo najviac očistené od známych možných vplyvov. Vychádzalo sa však z analýzy dokumentácie v nemocničných systémoch a nešlo o priamu štúdiu. Záver je, že ACE inhobítory zlepšujú priebeh choroby a znižujú úmrtnosť. Jednou z hlavných limitácií je pomerne malá vzorka pacientov iba z dvoch nemocníc.

 

  • Rozsiahlejšia (predbežná)  štúdia z USA štátu New York, zverejnená 22.4.2020 [15]

Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area

Z 5700 hospitalizovaných pacientov bol medián veku 63 rokov, u mŕtvych bol medián asi 68 rokov. Na podmnožine 2411 pacientov hypertenziou, približne 7,8% užívalo pred hospitalizáciou ACE inhibítory a 11,1% sartany. Približne 50% pacientom užívajúcich tieto lieky boli počas hospitalizácie vysadené. Na druhej strane asi 20% pacientom s hypertenziou boli nasadené tieto lieky počas hospitalizácie (ktorí predtým ACE inhibítory a sartany neužívali).

V amerických nemocniciach pri hospitalizácii je jedna z prvých otázok lekárov či užíva pacient ACE inhibítory/sartany. Zdá sa že už od začiatku opatrne predpokladali že môžu mať vplyv na priebeh ochorenia. (zdroj YouTube, reportáže CBNC z NY nemocníc)

Výsledky mortality:

Pacienti, ktorí neužívali ACE inhibítory ani sartany - 26.7 %

Pacienti ktorí užívali ACE inhibítory  - 32,7 %

Pacienti ktorí užívali sartany - 30,6 %

Zvýšená smrtnosť pacientov užívajúcich ACE inhibítory na covid-19 oproti pacientom neužívajúcimi tieto lieky je vyššia o 6%, pri sartanoch o 4%.

Aj keď stále ide o neukončenú štúdiu a na to aby bola považovaná za relevantnú, je vhodné podobné štúdie zopakovať.

 

Predbežne však tieto štúdie hovoria o čom sa teoretizovalo dlhšie, že ACE ihnibítory a sartany majú vplyv na priebeh ochorenia covid-19.

 

Aktualizácia 8.1.2020:

1.5.2020 boli zverejnené 2 veľké štúdie (analýzy). Jedna z analýzy dát z nemocníc z Európy, Azie a Severnej Ameriky. [35]  Druhá z analýzy dát z Talianska. [36]

Obidve zamietajú hypotézu že ACEi / ARB zvyšujú úmrtnosť. Naznačujú skôr opak. Príčiny úmrtí tu nie sú rozdelené do kategórií pri ACEi a non ACEi pacientoch, tak ako to bolo pri čínskej štúdii [14].

 

Ďalšie indície

  • V Taliansku bol medián hospitalizovaných pacientov 63 rokov, medián pacientov s úmrtím 80 rokov (priemer 78,5). Najviac komorbidít v čase hospitalizácie:  hypertenzia (73,8%), diabetes (33,9%), ischemická choroba srdca (30,1%), fibriácia predsiene srdca (22%), rakovina (19,5%), chronické zlyhávanie obličiek (20,2%), chronická obštrukčná choroba pľúc (13,7%), infarkt (11,2%), chronická choroba pečene (3,7%), demencia (11,9%). [10],[11]

Pri hospitalizovaných pacientoch boli najčastejšie prítomné komplikácie: akútna respiračná insuficiencia  (96,5%), akútne zlyhanie obličiek (29,2%), srdcové zlyhávanie (10,4%) a mnohonásobná infekcia (8,5%).

Pred hospitalizáciou užívalo podľa zdroja [10] minimálne 36% covid-19 pozitívnych pacientov ACE inhibítory a minimálne 16% pacientov blokátory AT1 receptorov (sartany). Spolu teda 52%. Tieto čísla však môžu byť vyššie, pretože do vzorky všetkých pacientov sa započítali aj pacienti kde nebolo známe či tieto lieky užívali.

 

  • Ďalšou zaujímavosťou sú nízke počty nakazených a mŕtvych, ale aj nízka smrtnosť na covid-19 ázijských krajinách v porovnaní s otatnými pomerne vyspelými krajinami. Mimoriadne nízke čísla sú v Číne, ale zámerne som si pre porovnanie Čínu nevybral, kvôli nedôveryhodným dátam. Pozrel som sa na údaje z krajín Taiwan, Singapur, Južná Kórea a Hong Kong.[1]

Jedným z vysvetlení nízkeho počtu vážnych prípadov je nižší priemerný vek (medián) obyvateľov a o niečo nižšie množstvo komorbidít.

Ďalšie vysvetlenie by mohlo byť nižšie predpisovanie ACE inhibítorov a zároveň v nižších dávkach. Je známe, že ACE inhibitory majú u ázijskej rasy viac vedľajších účinkov, najmä kašeľ a preto nie sú obľúbené [7]. Preferujú sa viac sartany, alebo blokátory kalciových kanálov.

Podľa iného zdroja, ktorý sa mi zatiaľ nepodarilo verifikovať, je najvyššia definovaná dávka ACE inhibítorov a sartanov najvyššia v Taliansku a v Španielsku. Najnižšia, alebo jedna z najnižších na Taiwane. (Zdroj [10] – príspevok od používateľa icisil )

Denná definovaná dávka ace inhibítorov a sartanov na 1000 obyvateľov podľa jednotlivých krajín: Italy (Campania) 2016 (Malo S 2019): 220, Spain (Aragon) 2016 (Malo S 2019): 160; Lithuania 2012 (Lisauskienė I 2017): 190; Sweden 2012 (Lisauskienė I 2017): 145; Norway 2012 (Lisauskienė I 2017): 120; Australia 2006 (Huang LY 2013): 120, Taiwan 2006 (Huang LY 2013): 42.

 

ACE inhibítory nie sú dokonalé a pri ich predpisovaní treba byť opatrný

Pamätám si na obdobie keď sa hovorilo o betablokátoroch v superlatívoch. Teraz panuje podobné nadšenie o ACE inhibítoroch a sartanoch. Sú to jedny z najčastejšie predpisovaných liekov vôbec a pomaly nenájdeme hypertonika, alebo diabetika, ktorý by ich neužíval.

Ich obľúbenosť v ázijských krajinách je však menšia aj kvôli ich častému vedľajšiemu účinku – kašľu a diskomfortu, ktorí títo ľudia často popisujú. Pravdepodobne to vyplýva z hromadenia bradykinínu v tkanivách. Tieto vedľajšie účinky môžu vyriešiť selektívnejšie sartany. Niektoré štúdie hovoria, že ak by ich ázijské krajiny predpisovali viac, mohla by sa znížiť mortalita na srdcovo-cievne ochorenia. No zdá sa, že v tejto pandemickej dobe to mohlo byť aj v ich prospech. Na druhej strane, ak sa aj potvrdí, že ACE inhibítory a prípadne sartany zvyšujú(znižujú) mortalitu pri infekcii SARS-CoV-2, rozdiely nebudú v stovkách, ale jen v jednotkách percent.

ACE inhibítory a sartany sú výnimočné a pri mnohých diagnózach nenahraditeľné lieky, no trocha ma sklamali jednoznačné vyhlásenia niektorých inštitúcií, že uvažovať nad ich vysadením je nezodpovedné, pretože štúdie zatiaľ nepreukázali ich nebezpečenstvo pri infekcii SARS-CoV-2.

Žiaľ takmer žiadne väčšie štúdie ešte neboli ukončené a nepreukázalo sa že sú pri ochorení covid-19 úplne bezpečné. Naše znalosti z biochémie a medicíny a účinkoch týchto liekov sú ešte stále na pomerne nízkej úrovni. Myslím, že dodnes sa presne plne nevysvetlila ani príčina (vedľajšieho účinku) kašľa pri ich užívaní.

 

ACE inhibítory a sartany pri obličkovej insuficiencii

Trocha odbočím, ale spomeniem prípad jedného inak zdravého športovo založeného pacienta s hypertenziou, arytmiami, "silnými údermi srdca", nespavosťou, návalmi tepla až agresivity, nauzeou, chronicky nízkym vitamínom D a ďalšími problémami bez jasnej diagnózy. Rôznymi problémami trpel od 12 rokoch, značné zhoršenie v cca 21 rokoch. Občas mu boli zistené zvýšené katecholamíny, ale feochromocytóm bol opakovane vylúčený. V minulosti chvíľu užíval belablokátory a rôzne iné lieky, ale nepociťoval zlepšenie. Neskôr mu obvodná lekárka predpísala blokátory imidazolínových receptorov (Rilmenidin) a tie si mimoriadne pochvaľoval. Hovoril, že sa cítil lepšie, nemá návaly tepla a konečne po rokoch môže večer zaspať. Užíval ich roky, ale tlak sa nedarilo vždy držať na ideálnej hodnote.

Následne mu bol predpísaný ACE inhibítor Tritace 5mg denne. Tlak sa mu okamžite upravil.  Sťažoval si však na kašeľ, hrudný diskomfort (hovoril že ho bolí srdce, hruď, pľúca), hučanie v hlave, nemožnosť zaspať a celkovo veľmi zlý stav a podstatné zhoršenie. Vydržal ho užívať len niekoľko dní a povedal, že už nikdy v živote ho nechce brať a vrátil sa k Rilmenidínu. 

Chcel by ešte skúsiť blokátori renínu (aliskiren), prípadne sartany. Sú vhodné pre pacientov ktorí netolerujú ACE inhibítory, ale tiež sú kontraindikované pri rovnakých ochoreniach ako ACE inhibítory.

Po pátraní dôvodov prečo tak zle reagoval na ACE inhibítor by mohlo ísť o problém s obličkami. CT sken odhalil, že na ľavej obličke má 2 akcesórne artérie a na pravej obličke sa artéria delí na ďalšie 3 tesne po odstupe z aorty. Zrejme všetky vedú do hílu (stredu). Nebezpečnejšie zvyknú byť skôr polárne artérie. Okrem toho má pacient variantne zásobenú aj pečeň.

Štandardne vedie do obličky iba jedna artéria. Lekári nezvyknú akcesórnym artériám prikladať váhu. A vlastne často ani nevedia že by to mohlo spôsobovať problémy. A ak aj vedia, nevedia čo s tým robiť okrem nasadenia liekov na zníženie tlaku. A keď to aj urobia a pacientovi predpíšu ACE inhibítory, tak riskujú že mu stav ešte zhoršia. Videl som štúdiu kde boli tieto renálne akcesórne artérie riešené operačne ostránením časti zle vyživovanej obličky [20] , ktorú zle zásobovala tenká polárna artéria. Druhé riešenie bola denervácia sympatických nervov (katétrovou abláciou) na týchto akcesórnych artériách. [25], [26], [27]

 

 

 

Z fyzikálneho hľadiska ak porovnáte prietok kvapaliny v rúrke s prietokovou plochou 1 a prietok v dvoch rúrkach, ktorých súčet prietokových plôch dá tiež 1, nedostanete rovnaké prietokové parametre. Viac menších rúrok ako jedna väčšia zníži prietok násobne viac.

Pre výpočet celkového prietoku trubicou sa používa Hagenov–Poisseuillov zákon:

Vidíme, že prietok je priamo úmerný rozdielu tlakov, nepriamo viskozite a dĺžke trubice (artérie), ale veľmi významne (R4 !) závisí od polomeru.

 

Ak si zoberieme že tento pacient by mal na pravej obličke 1 artériu s polomerom 3, alebo 3 artérie s polomerom 1, tak prietok sa mu môže znížiť teoreticky 27-násobne. (3 na štvrtú je 81, 1 na štvrtú je 1, 1x3  = 3, porovnaním 81:3 = 27).

Na ľavej obličke (s 2 akcesórnymi artériami) by bol teoreticky znížený prietok 8 násobne. Teoreticky jedna artéria s priemerom 2 a dve artérie s priemerom 1. (2 na štvrtú je 16, porovnaním 16:(1+1) = 8).

Toto je veľmi zjednudušená matematika a skutočnosť nebýva tak zlá, ale pre názornosť je to dobré vedieť.

Na druhej strane, tento vzorec platí pre laminárne prúdenie. Pri významej stenóze, zvýšenej viskozite krvi, alebo pri rýchlšom toku krvi (fyzická námaha, šport) sa prúdenie môže zmeniť na turbulentné a ešte viac sa tak zníži tok prietok a zhorší sa filtrácia. Spomínaný pacient niekedy po zvýšenej fyzickej námahe popisoval napínanie na vracanie. To môže byť spôsobené zvýšenou hladinou kreatínkinázy zo svalov, ktoré obličky nedokázali filtrovať.

 

Toto si žiaľ niektorí lekári neuvedomujú, alebo to ani nevedia. V rádiológii (CT, MR) sa obvykle venuje minimálna pozornosť akcesórnym artériám na obličkách.

Pri takýchto obličkách (akcesórne artérie, alebo stenóza) môže byť značne obmedzená ich funkčnosť.

Dochádza k redukcii krvného prietoku do oblasti obličky za stenózou a k poklesu glomerulárnej filtrácie. Zníženie perfúzneho tlaku v juxtaglomerulárnom aparáte obličky vedie k zvýšenému uvoľňovaniu renínu a k aktivácii renín-angiotenzínového systému. Aktivácia renín-angiotenzínového systému vedie k vazokonstrikcii eferentnej arterioly, a tým k udržaniu glomerulárneho filtračného tlaku. Podanie ACEI zablokuje konverziu angiotenzínu I na angiotenzín II (aktiváciu renínangiotenzínového systému) s následnou vazodilatáciou eferentnej arterioly. Z toho vyplýva zníženie postkapilárnej rezistencie a následná akútna a reverzibilná redukcia glomerulárneho filtračného tlaku a teda pokles glomerulárnej filtrácie (GF) v obličke so signifikantnou stenózou renálnej artérie.  [33]

 

Takýto pacienti majú teda zníženú glomerulárnu filtráciu obličiek, často vysoký krvný tlak, môžu mať zvýšené katecholamíny, renín, angiotenzín II, aldosterón, hypertrofiu ľavej srdcovej komory [19], ventrikulárnu tachykardiu, problémy s metabolizmom minerálov, hypokalémiu, zvýšený kreatinín, nízky vitamín D, zápaly a iné problémy bez povšimnutia že problémom sú obličky.

Na test stenózy, alebo priechodnosti akcesórnych artérií sa používa Kaproprilový provokačný test a sleduje sa hladina renínu (Kaptopril je ACE inhibítor).

Keď takémuto pacientovi nasadíte ACE inhibítory, okrem benefitov, ktoré prinesú na kardiovaskulárny systém, prinesú aj veľké riziká. Znížia glomerulárny filtračný tlak a môžete sa dostať až ku zlyhávaniu obličiek.

To sa dá ale rýchlo zvrátiť vysadením ACE inhibítorov. Tento efekt je výraznejší pri starších ľuďoch s vysokým krvným tlakom.  [18]

Samozrejme ACEi / ARB nie sú vo všeobecnosti kontraindikované pri zlyhávaní obličiek. Sú často prospešné pri obličkových ochoreniach, avšak je veľmi dôležité monitorovať ich funkcie a hladiny draslíka a kreatinínu. Ak nie je možný ich monitoring, je zrejme lepšie pri vyšších štádiách chronického zlyhávania (Chronic Kidney Disease) ACEi / ARB vysadiť.

Objavujú sa však aj štúdie, že ACEi zvyšujú úmrtnosť aj pri miernejšej forme chronického ochorenia obličiek, najmä v súvislosti so zníženou glomerulárnou filtráciou [18].

 

ACE inhibítory môžu zvyšovať noradrenalín a renín [20]. V tejto štúdii mala pacientka akcesórnu inferior polárnu (smerujúcu do dolného pólu) artériu a po podaní ACE inhibítora Captopril sa jej zvýšil renín z 18 na 651 po 60 minútach (ng/mL za hodinu). ACE inhibítor bol ale použitý nie ako liečivo, ale ako provokačný test (pri akcesórnych renálnych artériách).

V ďalšej štúdii [21] zameranej na benefity sartanov oproti ACE inhibítorom bol zistený zvýšený bradykynín a následne noradrenalín. Vysoká hladina bradikynnínu a taktiež renínu možu mať viaceré vedľajšie úcinky. V tomto smere sú prospešnejšie selektívnejšie sartany.
Zvýšený noradrenalím môže mať pri dlhodobom pôsobení škodlivé účinky nielen na srdce, ale aj na obličky a celkový stav pacienta (pozri pseudofeochoromocytóm [28]).

V známej štúdii ELITE sa napríklad zistilo, že pri losartane(sartan) sa pacientom noradrenalín znížil, ale pri Captoprile (ACE inhibítor) sa zvýšil.

V poslednej dobe som napríklad zachytil aj štúdie, že ACE inhibítory by mohli zvyšovať riziko vzniku rakoviny pľúc [22].

 

Obezita a Covid-19

Posledné údaje hovoria, že pacienti s nadváhou a obezitou majú omnoho horší priebeh a smrtnosť pri covid-19. Prečo to tak presne je, ešte zrejme nevieme, ale je známe že obézni ľudia trpia podstatne viac diabetom, kardiovaskulárnymi chorobami a ochorením obličiek.

Pri najťažšom stupni obezity už dochádza k poškodzovaniu obličiek priamo. Obézni ľudia majú 2 až 7 násobne vyššie riziko ochorenia obličiek.

„Ľudia s BMI nad 40 mávajú nefropatiu takmer istú. Ľudia s nadváhou a obezitou už smerom k poškodeniu obličiek vykročili,“ podotýka popredný český obezitológ a prednosta III. internej kliniky endokrinológie a metabolizmu 1. LF UK a VFN v Prahe prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA. Cukrovka a hypertenzia poškodzujú klbká drobných ciev v obličkových telieskach, tzv. glomeruly, ktoré viac nedokážu plniť svoju pôvodnú očisťovaciu funkciu a prepúšťajú do moču aj zložité látky, ako sú bielkoviny.   [29], [30]

Ak si spojíme nefropatiu (často u obéznych ľudí) a užívanie ACE inhibítorov, ktoré môžu mať na obličky negatívny vplyv, môže to byť jedna z teórií vyššej úmrtnosti a častého zlyhania obličiek pri covid-19.

Z americkej štúdie ( [15] - Tabuľka 5 ) bolo asi druhou najčastejšou komplikáciou (po respiračných problémoch) akútne zlyhávanie obličiek 68% a 84% (rozdelený podľa veku do 65 a nad 65 rokov). Nutnosť dialýzy bolo u 9 a 35% pacientov.  Na ventilátor bolo napojených 42 a 80% pacientov.

Obéznych pacientov bolo 41,7% (BMI nad 30). Chronickým ochorením obličiek trpelo pred hospitalizáciou 5% pacientov.

Pri pohľade na tieto údaje by mohla byť jedna zo špekulatívnych teórií to, že ACE inhibítory v prípade, že má pacient nejaký stupeň ochorenia obličiek (stenózu, akcesórne artérie, prípadne nefropatiu), smrtnosť ochorenia zvýšia (tu nemusí ísť o súvislosť s expresiou ACE2).

Túto teóriu čiastočne potvrdzujú čísla z čínskej štúdie [14], kde je medzi skupinami ACEi a Non ACEi uvedená príčina smrti. Vo všetkých kategóriách závažných komplikácií a príčin smrti boli na tom lepšie pacienti ACEi okrem kategórie "Acute kidney injury", kde bol priebeh ochorenia a smrtnosť o niečo vyššia ako pri iných ([14] Tabuľka 2, Unmached). Ostatné príčiny boli ARDS (Acute respiratory distress syndrome), DIC (Disseminated intravascular coagulation), septický šok, zlyhanie srdca.

V americkej štúdii, ani v britskej štúdii [15],[25] sa podobné rozdelenie príčin úmrtia v kategórii ACEi a non ACEi pacientov zatiaľ nenachádza.

Vo všeobecnosti sú však ACE inhibítory považované za mierne renoprotektívne aj pri obéznych a diabetických pacientoch.[31],[32]

Na druhej strane, v prípade že pacient nie je obézny a obličky mal doteraz úplne v poriadku, by mohli pri tejto infekcii pomôcť. Tak ako naznačila čínska štúdia, kde je obéznych pacientov pravdepodobne menej ako napríklad v USA [14]. Aj keď sa v nej neuvádza percento pacientov s nadváhou a obezitou, dá sa to predpokladať.

 

Záver

Vždy ma udivovalo a šokovalo koľko ľudí má diagnózu hypertenzia a užíva lieky celý život namiesto toho aby s tým robili niečo oni sami (nadváha, stravovanie), alebo ich ošetrujúci lekári. Veľmi často je pri hypertenzii uvedená esenciálna (neznámej príčiny). Esenciálna však znamená že nejde o nezistiteľnú, ale o zatiaľ nezistenú príčinu. Často stačí iba lepšia diagnostika a predpisovanie antihypertenzív môžeme znížiť. Na zamyslenie by možno stál spomínaný príklad pacienta s hypertenziou spôsobenou renálnymi akcesórnymi artériami.

Koľko je takýchto (esenciálnych) hypertenzií na Slovensku keď sa odhaduje, že takúto obličkovú anomáliu má v nejakej forme 23-26% populácie ?

ACE inbibítory a sartany sú dnes v mnohých prípadoch nezastupiteľné lieky s mnohými benefitmi.

Snažil som sa však ukázať že pri ich predpisovaní je na mieste aj opatrnosť.

Takmer určite je však pri tomto vírusovom ochorení dôležitiejšie ako ACE inhibítory, zdravý životný štýl, eliminovanie nadváhy a užívanie vitamínov zlepšujúcich imunitu (vitamín D, vitamín C).

 

Zdroje:

[1] https://www.worldometers.info/coronavirus/

[2] https://www.touchendocrinology.com/insight/covid-19-infection-in-people-with-diabetes/

[3] https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30116-8/fulltext

[4] Coronavirus Outbreak in China 10 Times Bigger Than Reported?

https://www.youtube.com/watch?v=5-nv7j9HEgY

[5] CDC: We Absolutely Assume The Reported Cases in China Are An Underestimate.

https://www.youtube.com/watch?v=QEtvhMgauq8

[6] Coronavirus Epidemic Underestimated? - Zooming In

https://www.youtube.com/watch?v=3yZliBftSaM

[7] Principles and Practice of Clinical Medicine in Asia: Treating the Asian Patient – strana 33

https://books.google.sk/books?id=z9wRyBkMfA4C&pg=PA33&lpg=PA33&dq=ace+in+asia+because+of+cough&source=bl&ots=OAmYQroySg&sig=ACfU3U2K81hUx62Vk3M-9J7I2gIkkQoUgg&hl=sk&sa=X&ved=2ahUKEwiLj5jQm-PoAhWP-aQKHdynDaMQ6AEwDnoECAwQPg#v=onepage&q&f=false

[8] Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and angiotensin receptor blockers in COVID-19

 https://www.cebm.net/covid-19/angiotensin-converting-enzyme-ace-inhibitors-and-angiotensin-receptor-blockers-in-covid-19/

[9] https://www.bmj.com/content/368/bmj.m406/rr-20

[10] https://wattsupwiththat.com/2020/03/24/the-italian-connection/

[11] https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/bollettino/Report-COVID-2019_20_marzo_eng.pdf

[12] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7144598/

[13] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32173574

[14] Association of Inpatient Use of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin
II Receptor Blockers with Mortality Among Patients With Hypertension Hospitalized With
COVID-19

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.120.317134

[15]  Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2765184

[16] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043466685700713

[17] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8879974

[18]  Should We STOP Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin Receptor Blockers in Advanced Kidney Disease?

https://www.karger.com/Article/Fulltext/447068

[19] http://downloads.hindawi.com/journals/ijhy/2011/495349.pdf

[20] https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/01.HYP.0000171185.25749.5b

[21] https://academic.oup.com/ndt/article-pdf/14/3/556/5232864/10193797.pdf

[22] https://www.bmj.com/content/363/bmj.k4209  

[23] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5868651/

[24] https://jasn.asnjournals.org/content/17/1/3

[25] Treatment with ACE-inhibitors is associated with less severe disease with
SARS-Covid-19 infection in a multi-site UK acute Hospital Trusthttps://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.20056788v1.full.pdf

[26] https://eurointervention.pcronline.com/article/renal-sympathetic-denervation-and-ventricular-arrhythmias-a-case-of-electrical-storm-with-multiple-renal-arteries

[27]  http://www.heartviews.org/article.asp?issn=1995-705X;year=2014;volume=15;issue=1;spage=19;epage=21;aulast=Atas

[28] https://www.revespcardiol.org/es-pseudopheochromocytoma-as-cause-resistant-paroxysmal-articulo-S1885585712003350

[29] https://www.bbraun.sk/sk/spolocnost/tlacove-centrum/obezni-ludia-maju-az-sedemkrat-vyssi-predpoklad-na-chronicke-ochorenie-obliciek.html

[30] https://www.worldkidneyday.org/facts/topics/obesity-kidney-disease/

[31] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28618426

[32] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3103731/

[33] Dynamická scintigrafia obličiek s kaptoprilovým testom

 https://www.inmm.sk/web_object/77.pdf

[34] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7154066/

[35] Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007621?query=featured_coronavirus

[36] Renin–Angiotensin–Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2006923?query=featured_home

Páčil sa Vám tento článok? Pridajte si blogera medzi obľúbených a my Vám pošleme email keď napíše ďalší článok
Pridaj k obľúbeným

Hlavné správy

Píše Ivan Mikloš

Zákazmi ešte nikto žiadnu krízu nevyriešil (píše Ivan Mikloš)

Obávam sa, aby peniaze z fondu obnovy nezmiernili aj reformný apetít novej vlády.

KOMENTÁR PETRA TKAČENKA

Trnka nám dal lekciu nevkusu

Aj hroch pri Zambezi prejavuje viac ohľaduplnosti.


Už ste čítali?